Odaberite jezik: Hrvatski English

Preuređivanje memorije: Manipuliranje T-staničnom memorijom u svrhu unapređenja učinkovitosti cjepiva

Naziv projekta: Preuređivanje memorije: Manipuliranje T-staničnom memorijom u svrhu unapređenja učinkovitosti cjepiva

Financira: Hrvatska zaklada za znanost, Projekt: IP-06-2016-8027

Trajanje projekta: 01.07.2017 – 30.06.2021

Koordinator: Medicinski fakultet, Sveučilište u Rijeci

Vrijednost projekta: HRK 1.000.000

Kratki opis projekta:

Imunost posredovana CD8+ T limfocitima pruža nam zaštitu od brojnih patogena i tumora. Početni (naivni) repertoar limfocita T se sastoji od milijuna različitih klonova CD8+ T limfocita koji se međusobno razlikuju po specifičnosti svojih T-staničnih receptora. Prilikom infekcije, samo neki od tih klonova postaju dugovjeke memorijske stanice koje čine temelj sekundarnog imunosnog odgovora. Selekcijski proces za odabir memorijskih klonova reguliran je ravnotežom između specifičnosti i raznolikosti; visoka razina specifičnosti za jedan antigen, onemogućuje prepoznavanje istih, mutiranih antigena. S druge strane, prevelika raznolikost narušava učinkovit sekundarni imunosni odgovor. Mehanizmi koji kontroliraju raznolikost memorijske populacije još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni. Nedavno je naša grupa prepoznala Eomes kao transkripcijski čimbenik koji je ključan za formiranje imunološke memorije. Dok niska razina stimulacije T-staničnog receptora dovodi do pojačane ekspresije Eomes-a i formiranja T-stanične memorije, visoka razina stimulacije uzrokuje smanjenje ekspresije Eomes-a te potiče diferencijaciju efektorskih stanica. Osim što je nepoznat način na koji se aktivirajući signal prevodi u određenu razinu ekspresije Eomes-a, također nije jasan ni način kako Eomes regulira formiranje imunološke memorije i ukoliko mi možemo ciljano djelovat na taj signalni put kako bi pospješili navedeni proces.

U ovom projektu, istraživat ćemo utjecaj između intenziteta signala i aktivacije T-staničnog receptora na formiranje T-stanične memorije putem transkripcijskog čimbenika – Eomes-a. Prvo ćemo ispitati kako razlike u jačini stimulacije T-staničnog receptora utječu na kvantitativnu i kvalitativnu aktivaciju glavnih nizvodnih komponenti te način na koji se taj signal prevodi u određenu razinu ekspresije Eomes-a. Paralelno s tim, proučavat ćemo i način na koji Eomes pretvara taj aktivirajući signal određene jačine u molekularni proces koji rezultira stvaranjem imunološke memorije. Koristeći informacije dobivene ovim dvjema linijama istraživanja, u trećoj fazi projekta utvrditi ćemo ključne čimbenike koji posreduju tim procesima. Još bitnije, usredotočit ćemo se na čimbenike koji mogu imati terapeutsku primjenu kako bi testirali upješnost terapeutskog ciljanja tih molekula na stvaranje specifične imunološke memorije. Pokušat ćemo poboljšati imunološku memoriju na način da omogućimo prepoznavanje šireg spektra virusnih mutanata. Istovremeno, u tumorskom modelu, pokušat ćemo smanjiti opseg memorijskih stanica usmjerenih na tumore, kako bi poboljšali njihovu specifičnost i smanjili nespecifično djelovanje ovih stanica.

Ciljevi:

Glavno istraživačko pitanje:

Na koji način se aktivirajući signal određene jačine prevodi u sposobnost CD8+ T limfocita da formiraju imunološku memoriju te postoji li mogućnost manipuliranja ovim mehanizmom u svrhu unapređenja T-staničnih cjepiva protiv virusa i tumora?

Istraživačka cilja:

  1. Kako jačina signala koji aktivira T-stanični receptor utječe na proksimalnu signalizaciju i kako dovodi do indukcije Eomes-a
  2. Kojim molekularnim mehanizmom Eomes oblikuje CD8 T-staničnu memoriju?
  3. Identificirati i okarakterizirati potencijalne čimbenike koji mogu imati terapeutsku primjenu u modifikaciji CD8 T stanične memorije prilikom cjepljenja.
  4. Možemo li manipulirati potencijalnim terapeutskim čimbenicima kako bi unaprijedili cjepiva protiv virusa i tumora?

Poveznice na relevantne internetske stranice:

https://sites.google.com/view/tcellmemory/home/project-rewriting-memory

https://www.hrzz.hr/default.aspx?id=78&pid=4305&rok=2016-06

Kontakt osoba za više informacija:

Dr. Felix M Wensveen

E-mail: felix.wensveen@medri.uniri.hr

Tel.: 00385 51 651 293